王珣最初担任桓温的幕僚，与同事谢玄一同受到桓温的器重，后来升任主簿。当时桓温正在进行北伐，将军队中的机要事务都交给了王珣处理，因此朝中的文武官员都认识他。太和四年（369年），豫州刺史袁真因不满被桓温指责，被迫承担第三次北伐失败的责任，又因朝廷未处理其投诉，于是叛归前燕。王珣也参与了讨伐行动，终于在太和六年（371年）平定了叛乱，因功被封为东亭侯。之后，王珣转任大司马参军、琅邪王友。宁康元年（373年），桓温去世后，王珣成为中军将军桓冲的长史、给事黄门侍郎。

当时，王珣娶了谢万的女儿，其弟王珉则娶了谢安的女儿。尽管与谢家结为姻亲，但他们互相猜疑，后来谢安甚至让两人离婚，王谢两家因此成为仇敌。在谢安当政期间，王珣被任命为豫章太守，但他不愿前往远方任职，于是未上任。后来又被任命为散骑常侍，王珣也未接受，最终担任了秘书监。太元十年（385年），谢安去世后，王珣升任侍中，深受晋孝武帝的倚重。之后，他转任辅国将军、吴国内史，也赢得了当地士人和百姓的民心。太元十五年（390年），王珣被征召为尚书右仆射，领吏部。次年九月转任尚书左仆射，加封征虏将军，领太子詹事。

由于晋孝武帝喜好典籍，王珣与殷仲堪、徐邈、王恭及郗恢等人因才学和文章而深受孝武帝的亲待。然而，与王珣不和的王国宝此时却依附和讨好辅政的会稽王司马道子，孝武帝担心自己去世后，他们之间的仇恨会引发事端，于是任命王恭和郗恢为兖州刺史和雍州刺史，作为外援，而留王珣在朝中担任重臣。太元二十一年（396年），孝武帝被宠妃张贵人所杀，礼仪中的哀册和谥号议定都由王珣草拟。

王恭起兵
孝武帝去世当年，王恭入京参加葬礼，不满王国宝乱政，于是有意起兵杀死王国宝。但王珣劝阻他，认为王国宝的罪恶尚未彰显，现在起事会失去民心，应该等待王国宝的罪恶传遍天下，人心皆恶时再顺应民心诛杀他，这样才无往不利。当时王恭也顾虑到作为王国宝党羽的豫州刺史庾楷，于是打消了起兵的念头。隆安元年（397年），王珣任尚书令。同年，王恭在得到荆州刺史殷仲堪的支持下，上表列举王国宝的罪状，起兵讨伐他。当时王珣虽任尚书令，但因孝武帝突然被杀，未及写遗诏任命王珣为顾命大臣，故王珣已失势，只是因循守旧，不发一言。司马道子问王珣是否知道王恭和殷仲堪起兵，王珣称未参与朝政，故不知情。王国宝得知王恭讨伐自己后惊慌失措，王绪劝他假称司马道子的诏令诛杀王珣和车胤，以消除时望，并借司马道子的名义起兵抵抗王恭和殷仲堪。但当王珣和车胤到来后，王国宝不敢杀害他们，并向他们请教对策。王珣建议他自动解除军政权力，以使王恭休兵。车胤也分析了利害关系，指出如果王国宝反抗王恭而逼王恭退守京口，若王国宝未能快速击败王恭而殷仲堪已东下建康，就将受到两军夹击。王国宝听后仍很畏惧，于是上疏解职并待罪。然而，王国宝后来反悔，假称获诏官复原职。司马道子也想息事宁人，将所有罪责推给王国宝，于是收捕并赐死王国宝，并向王恭道歉。王恭随后撤军返回京口。

隆安二年（398年），司马道子畏惧王恭和殷仲堪等人的势力，于是听信谯王司马尚之的建议，任命王愉为江州刺史，并分豫州四郡由他都督。当时豫州刺史庾楷抗议但失败，于是愤怒地劝说王恭讨伐司马尚之兄弟。王恭听后也想起兵，在得到殷仲堪和广州刺史桓玄的支持并被二人推为盟主后正式起兵。司马道子在其世子司马元显的建议下决心讨伐王恭，任命王珣为前将军、都督琅邪水陆军事、假节。面对桓玄大败司马尚之军，王珣守卫建康北郊以防备桓玄。同年，王恭的起事被平定。王珣于是上交符节，并获加封散骑常侍。

隆安三年四月乙未日（399年5月30日），王珣获加封卫将军。去世，享年五十二岁，朝廷追赠车骑将军，谥号为献穆

隆安四年（400年），王珣因疾病解职，同年五月丙寅日（6月24日）去世，享年五十二岁。朝廷追赠他为车骑将军、开府，谥号为献穆。桓玄辅